После опустошения депо гликогена в печени на фоне дальнейшего введения глюкагона можно наблюдать параллельно развивающуюся гипергликемию. Это является результатом повышения поступления аминокислот в клетки печени под влиянием глюкагона с последующим превращением их в глюкозу в результате глюконеогенеза. Этот эффект достигается активацией множества ферментов, необходимых для транспорта аминокислот и глюконеогенеза, в особенности ферментных систем, превращающих пируват в фосфоенолпируват, что является лимитирующим скорость этапом глюконеогенеза.
Большинство других влияний обнаруживается, когда его концентрация в крови превысит максимальную величину. Возможно, одним из наиболее важных влияний глюкагона является активация липазы в жировых клетках, обеспечивающая повышение количества свободных жирных кислот, которые могут быть использованы в процессах энергообеспечения организма. Глюкагон также препятствует запасанию триглицеридов в печени, что предупреждает изъятие жирных кислот гепатоцитами из крови. Это делает их более доступными для других тканей организма.
Глюкагон в очень высокой концентрации также: (1) повышает теплообразование; (2) увеличивает кровоток в некоторых тканях, особенно в почках; (3) увеличивает секрецию желчи; (4) тормозит секрецию соляной кислоты в желудке. Возможно, что все эти влияния не имеют существенного значения в условиях нормального функционирования организма.
Регуляция секреции глюкагона
Концентрация глюкозы
в крови является наиболее значимым фактором, контролирующим продукцию глюкагона.
Однако специально подчеркнем характер влияний концентрации глюкозы в крови на продукцию глюкагона прямо противоположен влияниям этого фактора на секрецию инсулина.
На рисунке показано, что снижение концентрации глюкозы в крови от уровня, сопутствующего состоянию натощак, т.е. 90 мг/дл крови, до уровня, характеризующего гипогликемию, может способствовать увеличению концентрации глюкагона в плазме в несколько раз. Напротив, увеличение концентрации глюкозы в крови до гипергликемических значений сопровождается снижением концентрации глюкагона в плазме. Таким образом, при гипогликемии глюкагон секретируется в большем количестве, что в дальнейшем вызывает повышение выхода глюкозы из печени и поэтому является важным средством компенсации гипогликемии.
Увеличение аминокислот в крови стимулирует продукцию . Высокая концентрация аминокислот в крови, которая возникает после приема белковой пищи (особенно аминокислот аланина и аргинина), стимулирует секрецию глюкагона. Это влияние аналогично тому, которое оказывали аминокислоты на продукцию инсулина. Таким образом, возникающие в этом случае изменения секреции глюкагона и инсулина не носят разнона правленного характера. Важность стимуляции аминокислотами продукции глюкагона заключается в том, что глюкагон обеспечивает быстрое превращение аминокислот в глюкозу, повышая количество глюкозы, доступной для тканей.
Физические нагрузки стимулируют секрецию глюкагона . На фоне истощающих физических нагрузок концентрация глюкагона в крови увеличивается в 4-5 раз. Непонятно, чем это провоцируется, т.к. концентрация глюкозы в крови при этом может не снижаться. Благотворность влияния глюкагона в этой ситуации заключается в том, что он препятствует снижению уровня глюкозы в крови.
Одним из факторов , который может увеличить продукцию глюкагона в этих условиях, является увеличение циркулирующих в крови аминокислот. Наряду с этим, возможно, вносит свою лепту адренергическая стимуляция островков Лангерганса.
Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.
Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.
Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток, образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу.
Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.
Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.
Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.
Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез .
В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.
Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.
Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.
Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела». Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.
В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).
Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём. При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле гипофиза. При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками.
Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма. Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин .
Вазопрессин , или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса , который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём. Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.
Альдостерон - основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека. Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.
Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.
Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.
Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабете определяются не только дефицитом инсулина, а что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюкагонемия . Доказательства важности изменения секреции глюкагона в патогенезе диабета были получены в различных исследованиях. У больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гиперсекрецию его (рис. 10-34). В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности а-клеток . Кроме того, у экспериментальных животных диабет, вызываемый панкреатэктомией, сопровождается чрезмерной продукцией внепанкреатического глюкагона . Далее, снижение уровня глюкагона в плазме, вызываемое соматостатином, приводит к уменьшению степени диабетической гипергликемии .
Несмотря на привлекательность бигормональной теории, некоторые данные вызывают серьезные сомнения в значимости глюкагона или первичного нарушения функции а-клеток при спонтанном диабете у человека . Повышение уровня глюкагона в плазме (вызываемое инфузией этого гормона) до его уровня при диабете или других состояниях, сопровождающихся гиперглюкагонемией, не нарушает толерантности к глюкозе у здоровых лиц и не снижает степени компенсации гликемии у больных диабетом, пока они получают инсулин . У лиц с удаленной поджелудочной железой внепанкреатический глюкагон не образуется, однако гипергликемия и кетоз все же развиваются . Подобно этому, длительное подавление секреции глюкагона и инсулина с помощью соматостатина вызывает транзиторную гипогликемию, сменяющуюся гипергликемией натощак и избыточной продукцией глюкозы (т. е. диабетическое состояние), несмотря на продолжающееся подавление секреции глюкагона . У больных с инсулинозависимым диабетом, у которых соматостатин существенно снижает уровень глюкозы после еды, этот эффект определяется в основном торможением всасывания углеводов и белков, а не повышением утилизации углеводов . Наконец, лечение инсулином приводит к ликвидации гиперглюкагонемии при диабете у человека и к восстановлению функции а-клеток при экспериментальном диабете .
Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заключается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени .
Первичную роль в развитии гипергликемии глюкагон играет у больных с синдромом глюкагономы (см. далее).
Рис. 10-34. Влияние белковой пищи на уровень глюкагона в плазме и продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здоровых лиц (1) и больных инсулинозависимым (I тип) диабетом (2). Содержание инсулина в плазме больных не определяли, поскольку они предварительно получали его. Белковая пища обусловила выраженное повышение продукции глюкозы у больных диабетом, но не у здоровых лиц. Это различие было следствием чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме на фоне абсолютного дефицита инсулина (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., J. Clin. Invest., 1976, 57, 987).
Еще до того как был открыт инсулин были найдены различные группы клеток в островках поджелудочной железы.
Сам гормон глюкагон открыли Мерлин и Кимбалл в 1923 году, но этим открытием в то время мало кто заинтересовался, и только через 40 лет стало понятно, что этот гормон играет важнейшую физиологическую роль в осуществлении обмена кетоновых тел и глюкозы.
При этом его роль, как лекарственного препарата в настоящее время незначительна.
Химические свойства
Глюкагон является одноцепочным полипептидом, включающим 29 остатков аминокислот. Обнаружена значительная гомология между глюкагоном и иными гормонами полипептидной природы, такими как
- секретин,
- гасроингибирующий пептид,
Последовательность аминокислот данного гормона схожа у многих млекопитающих и одинакова у свиньи, человека, крысы и коровы он является гормоном поджелудочной железы.
До сих пор не выяснена физиологическая функция и роль пептидов – предшественников глюкагона. Но есть предположение, основанное на сложной регуляции процессинга препроглюкагона, что все они имеют особенные функции.
В клетках островков поджелудочной железы есть секреторные гранулы, в которых различают центральное ядро, состоящее из глюкагона, и наружный ободок из глицентина. L-клетки, расположенные в кишечнике, содержат гранулы, состоящие только из глицентина.
Скорее всего, в этих клетках поджелудочной железы отсутствует фермент, превращающий глицентин в глюкагон.
Оксинтомодулин стимулирует аденилатциклазу за счет связывания с рецепторами глюкагона, находящимися на гепатоцитах. Активность данного пептида равна около 20% от таковой глюкагона.
Глюкагоноподобный белок первого типа очень сильно активирует выделение инсулина, но при этом практически никак не влияет на гепатоциты.
Глицентин, глюкагоноподобные пептиды и оксинтомодулин обнаруживаются в основном в кишечнике. После удаления поджелудочной железы секреция глюкагога продолжается.
Регуляция секреции
Секреция глюкагона, и его синтез действие, за которое отвечает глюкоза пищи, а также инсулин, жирные кислоты и аминокислоты. Глюкоза является мощнейшим ингибитором образования глюкагона.
Более сильное влияние на секрецию и синтез этого гормона она оказывает при приеме внутрь, чем при внутривенном пути введения, это указывает и ее инструкция по применению.
Таким же образом глюкоза действует и на выделение инсулина. Скорее всего, данный эффект связан с действием пищеварительных гормонов и утрачивается при плохо компенсированном сахарном диабете (инсулинозависимом) или отсутствии его лечения.
Нет его и в культуре а-клеток. То есть можно сделать вывод, что влияние глюкозы на а-клетки, в какой-то степени, зависит от активации ею выделения инсулина. Секрецию и уровеньглюкагона также тормозят свободные жирные кислоты, соматостатин и кетоновые тела.
Большинство аминокислот усиливает секрецию как инсулина, так и действие глюкагона. Именно поэтому после употребления пищи, состоящей только из белков, у человека не начинается гипогликемия, опосредованная инсулином и все функции поджелудочной железы продолжают нормально работать.
Как и глюкоза, больший эффект аминокислоты оказывают при пероральном приеме, чем при инъекционном введении. То есть их эффект частично связан с пищеварительными гормонами. Кроме того, выделение глюкагона контролируется вегетативной нервной системой.
Секреция и синтез этого гормона усиливается при раздражении симпатических нервных волокон, отвечающих за иннервацию островков поджелудочной железы, а также при введении симпатомиметиков и адреностимуляторов.
Метаболизм и синтез глюкагона основаны на следующих принципах:
- Глюкагон подвергается быстрому разрушению в печени, плазме и почках, а также в некоторых тканях-мишенях.
- Его период полувыведения в плазме равен всего 3-6 минутам.
- Гормон утрачивает биологическую активность при отщеплении протеазами N-концевого остатка гистидина.
Механизм действия
Глюкагон соединяется с особым рецептором, расположенным на мембране клеток-мишеней. Этот рецептор является гликопротеидом с определенной молекулярной массой.
Полностью его структуру расшифровать пока не удалось, но известно, что он связан с Gj-белком, активирующим аденилатциклазу, и влияющую на его синтез.
Основной эффект глюкагона на гепатоциты происходит через циклическую АМФ. За счет модификации N-концевого участка молекулы глюкагона происходит его превращение в частичный агонист.
При сохранении сродства к рецептору, в значительной мере утрачивается его способность активировать аденилатциклазу. Такое поведение характерно для дез-Гис -[Глу9]-глюкагонамида и [Фен]-глюкагона.
Данный фермент определяет внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который оказывает влияние на гликогенолиз и глюконеогенез.
Если уровень глюкагона высокий и синтез проходит быстро, то при малом количестве инсулина происходит фосфорилирование 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-дифосфатазы и она начинает работать как фосфотаза.
При этом количество фруктозо-2,6-дифосфата в печени уменьшается. При высокой концентрации инсулина и малом количестве глюкагона начинается дефосфорилирование фермента, и он функционирует как киназа, увеличивая уровень фруктозо-2,6-дифосфата.
Это соединение приводит к активации фосфофруктокиназы – это фермент, ускоряющий лимитирующую реакцию гликолиза.
Таким образом, при высокой концентрации глюкагона происходит торможение гликолиза и усиление глюконеогенеза, а при большом содержании инсулина гликолиз активируется. Кетогенез и глюконеогенез подавляются.
Применение
Глюкагон, как и его синтез, предназначается для купирования тяжелых приступов гипогликемии при невозможности провести внутривенное вливание глюкозы. Инструкция по применению гормона достаточно четко все расписывает
Это обычно возникает у больных сахарным диабетом. Также этот гормон используется при лучевой диагностике для подавления моторики пищеварительного тракта. В данном случае, применению гормона есть альтернативы.
Глюкагон, применяемый в медицине, выделяют из поджелудочной железы свиней или коров. Это связано с тем, что аминокислоты глюкагона у этих животных расположены в одинаковом порядке. При гипогликемии гормон вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно в количестве 1 мг
В экстренных случаях лучше использовать глюкагон и два первых пути введения. Через 10 минут наступает улучшение, что позволяет минимизировать риск заболеваний ЦНС.
Под действием глюкагона кратковременна, а может и вообще не наступить, если запасов гликогена в печени недостаточно. После нормализации состояния больному необходимо что-нибудь съесть или сделать инъекцию глюкозы, чтобы предотвратить повторный приступ гипогликемии. Наиболее частые побочные реакции на глюкагон – рвота и тошнота.
- Данный гормон назначается перед проведением рентгеноконтрастного исследования отделов желудочно-кишечного тракта, перед МРТ и ретроградной идеографией для расслабления мускулатуры кишечника и желудка и улучшения их функции.
- Глюкагон применяется для купирования спазмов при заболеваниях желчных путей и сфинктера Одди или при остром дивертикулите.
- Как вспомогательный элемент при удалении камней из желчного пузыря с использованием петли Дормиа, а также при инвагинации кишечника и обструктивных процессах в пищеводе и улучшения их функции.
- Секреция глюкагона применяется как средство экспериментальной диагностики при феохромоцитоме, так как он активирует выброс катехоламинов клетками этой опухоли.
- Этот гормон применяется для лечения шока, так как оказывает инотропный эффект на сердце. Он эффективен у больных, принимающих бета-адреноблокаторы, потому что адреностимуляторы в таких случаях не действуют.
Глюкагон является полипептидом, который секретируется альфа-клетками островков Лангерганса и клетками проксимального отдела пищеварительного тракта.
Основным фактором, влияющим на секрецию гормона, является концентрация глюкозы в крови. Уменьшение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию глюкагона, увеличение - удручает.
РИС. 6.33. Контур регуляции секреции глюкагона. С - концентрация
Активируют секрецию глюкагона, кроме глюкозы, аминокислоты (аргинин, аланин) снижение уровня жирных кислот в крови и гормоны пищеварительного тракта: гастрин, холецистокинин (ХЦК), секретин, желудочный ингибирующий пептид (ШИП) физическая нагрузка.
Регуляция секреции глюкагона
Регулируемым параметром в контуре регуляции секреции глюкагона является концентрация глюкозы. Уменьшение ее в крови стимулирует альфа-клетки, которые увеличивают секрецию гормона, что приводит к росту концентрации глюкозы, которая путем отрицательной обратной связи уменьшает секрецию глюкагона (рис. 6.33).
Увеличение секреции глюкагона вызывает повышение концентрации аминокислот в крови (особенно аргинина) холецистокинина, катехоламинов, ацетилхолина.
Уменьшение секреции глюкагона возникает при увеличении: концентрации глюкозы в крови, инсулина, соматостатина, жирных кислот и кетонов.
Механизм действия глюкагона на клетки-мишени
Глюкагон в основном влияет на клетки-мишени печени, в мембранах которых расположены серпентином рецепторы. Комплекс "гормон - рецептор" через стимулирующий G5-протеин активирует аденилатциклазу, что приводит к образованию внутриклеточного посредника цАМФ, которая активирует протеинкиназу А. Последняя потенцирует фосфорилазу, что приводит к увеличению распада гликогена в печени и рост концентрации глюкозы в крови.
Глюкагон действует также через другие рецепторы в гепатоцитах, связывание с которыми приводит к активации фосфолипазы С, следствием чего является увеличение в цитоплазме концентрации ионов Са 2+, стимулирующих гликогенолиз.
Физиологические влияния глюкагона
Регуляция углеводного обмена Глюкагон увеличивает концентрацию глюкозы в крови благодаря стимуляции гликогенолиза в печени и предотвращает образование гликогена. Однако гипергликемическая действие глюкагона не приводит к уменьшению утилизации глюкозы периферическими клетками.
Глюкагон увеличивает глюконеогенез в печени. Он уменьшает образование фруктозо-2,6-дифосфата, тормозит активность фосфофруктокиназы, что приводит к выходу глюкозы из печени.
Регуляция жирового метаболизма Глюкагон увеличивает концентрацию жирных кислот и кетонов в крови благодаря следующим механизмам :
1 увеличивает липолиз , подавляет синтез жирных кислот, направляя субстраты в направлении глюконеогенеза;
2 образует кетоны (β-гидроксибутират и ацетоацетат) с малонил-коэнзимом. А при деградации жирных кислот, в случае отсутствия инсулина, глюкагон может ускорять кетогенез, что приведет к метаболического ацидоза.
Регуляция белкового метаболизма Глюкагон стимулирует ферменты глюконеогенеза (пируваткарбоксилазу и фруктозо-1,6-дифосфатазы), которые превращают белки в глюкозу. Кроме катаболической действия, гормон имеет антианаболичну действие - подавляет синтез белков.
